Ambientada en una illa remota enfront de la costa oest d'Irlanda, ‘Almas en pena de Inisherin’ narra la història de dos amics de tota la vida, Pádraic i Colm, els qui es troben en un atzucac quan Colm posa fi a la seva amistat d'una manera abrupta. Un Pádraic atònit, ajudat per la seva germana Siobhán i per Dominic (un jove amb problemes), s'esforça per reconstruir la relació, negant-se a acceptar les negatives del seu amic de sempre. Quan Colm li planteja a Pádraic un ultimàtum desesperat, els esdeveniments es precipiten i provoquen conseqüències traumàtiques.